【成份】

本品為複方製劑，其組份為：每片含厄貝沙坦150mg和氫氯噻嗪12.5mg。

化學結構式：

厄貝沙坦：

氫氯噻嗪：

             

分子式：厄貝沙坦：C₂₅H₂₈N₆O；氫氯噻嗪：C₇H₈ClN₃O₄S₂

分子量：厄貝沙坦：428.5；氫氯噻嗪：297.2

【性狀】

本品為淺粉紅色薄膜衣片。除去包衣後，顯白色或類白色。

【適應症】

用於治療原發性高血壓。

該固定劑量複方用於治療單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。

【規格】

每片含厄貝沙坦150mg，氫氯噻嗪12.5mg。

【用法用量】

口服，空腹或進餐時使用。常用起始和維持劑量為每日一次，每次1片，根據病情可增至每日一次，每次2片。

本品用於治療單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。

推薦患者在使用固定劑量複方之前，對單一成分的劑量（即厄貝沙坦或氫氯噻嗪）在聯合用藥中進行調整，當聯合用藥中，各單藥劑量固定後，可用該複方進行替代。

下列情況可以由單一成分直接轉為複方治療：本品150mg/12.5mg複方可以用於單獨使用厄貝沙坦150mg或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。

不推薦使用每日一次劑量大於厄貝沙坦300mg/氫氯噻嗪25mg。必要時，本品可以合用其它降血壓藥物（見【藥物相互作用】）。

【不良反應】

以下列出的不良反應的發生率採用如下定義約定：

非常常見（³1/10）；常見（³1/100）；偶見（³1/1000，<1/100）；罕見（³1/10000，<1/1000）；非常罕見（<1/10000）。

厄貝沙坦/氫氯噻嗪複方片劑：

在高血壓患者安慰劑對照試驗中，不良反應總發生率在厄貝沙坦/氫氯噻嗪組與安慰劑組間無差異。由於臨床或實驗室不良事件而終止治療的發生率，厄貝沙坦/氫氯噻嗪治療組要低於安慰劑處理組。不良事件發生與劑量（在推薦的劑量範圍內）、性別、年齡、種族或治療周期無關。安慰劑對照的試驗中，有898名高血壓患者接受各種劑量厄貝沙坦/氫氯噻嗪（範圍在：37.5mg/6.25mg到300mg/25mg厄貝沙坦/氫氯噻嗪），以下是不良反應的報告：

神經系統異常

常見：頭暈

偶見：直立性頭暈

心臟異常

偶見：高血壓、水腫、暈厥、心動過速

血管異常

偶見：臉紅

胃腸道異常

常見：噁心/嘔吐

偶見：腹瀉、口乾

骨骼肌、結締組織和骨異常

偶見：四肢遠端水腫、肌肉/骨骼疼痛

皮膚及皮下組織異常

偶見：皮疹

腎和尿道異常

常見：排尿異常

生殖系統和乳房異常

偶見：性慾改變、性功能障礙

全身異常及給藥點情形

常見：疲勞

偶見：虛弱

檢查：

厄貝沙坦/氫氯噻嗪組的患者在實驗室參數上的改變很少有臨床意義。

常見：BUN（尿素氮）、肌酐和肌酸激酶增加

偶見：血清鉀、鈉水平降低

此外，自厄貝沙坦/氫氯噻嗪複方上市以來，有下列不良反應的報道：

免疫系統異常

罕見：像其它血管緊張素-II受體拮抗劑一樣，自厄貝沙坦單藥上市以來少數病例會出現諸如皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫等高敏感性反應。

代謝和營養異常

高血鉀

神經系統異常

頭痛、眩暈

耳和迷路異常

耳鳴

呼吸、胸、膈異常

咳嗽

胃腸道異常

味覺障礙、消化不良

肝膽異常

肝炎、肝酶升高、黃疸

骨骼肌、結締組織和骨異常

關節痛、肌痛

腎和尿道異常

腎功能損傷，包括個別高危患者中發生腎功能衰竭。

有關單一成分的附加信息：除了以上所列出的組合產品的不良反應外，先前已經報道的應用其中一個單一成分出現的不良反應也是需要注意潛在的不良反應。

厄貝沙坦：

心臟異常

偶見：心電圖異常

胃腸道異常

偶見：腹痛

皮膚及皮下組織異常

偶見：瘙癢

全身性異常及給藥點情形

偶見：胸痛，極度虛弱

單一成份的上市後經驗如下所列：

厄貝沙坦：

與其它血管緊張素-II受體拮抗劑相似，自厄貝沙坦單藥治療上市以來，報道了非常罕見的超敏反應（血管性水腫、蕁麻疹和過敏性休克）。在上市後監察中，報道了以下非常罕見的不良反應：眩暈、虛弱、高鉀血症、黃疸、肌痛、肌酸激酶升高、肝功能試驗水平升高、肝炎、耳鳴和腎功能受損，包括危險人群中偶發的腎功能衰竭。

氫氯噻嗪：

已報告單用氫氯噻嗪（無論是否與服用藥物相關）的不良事件包括：

血液和淋巴系統：

發育不全性貧血、骨髓抑制、溶血性貧血、白細胞減少症、中性粒細胞/粒細胞減少症、血小板減少症

精神病學異常：

抑鬱、睡眠障礙

神經系統異常：

頭暈目眩、感覺異常、不安、頭昏

眼的異常：

暫時性視力模糊、黃視症、繼發性急性閉角型青光眼

心臟異常：

心律失常

血管異常：

直立性低血壓

呼吸、胸、膈異常：

呼吸困難（包括肺炎、肺水腫）

胃腸道異常：

胰腺炎、厭食症、便秘、腹瀉、胃激惹、食慾減退、唾液腺炎

肝膽異常：

黃疸（肝內膽汁性黃疸）

皮膚和皮下組織異常：

過敏反應、中毒性表皮壞死松解症、皮膚紅斑狼瘡樣反應、壞死性血管炎（靜脈炎、皮膚靜脈炎）、光過敏反應、皮疹、蕁麻疹

骨骼肌、結締組織和骨異常：

肌肉痙攣、無力

腎和尿道異常：

間質性腎炎、腎功能障礙

全身異常及給藥部位情況：

發熱

檢查：

電解質紊亂（包括低血鉀和低血鈉）、糖尿、高血糖、血尿酸升高、膽固醇和甘油三酯升高

【禁忌】

懷孕的第4個月至第9個月（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

哺乳期（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

已知對本品活性成分或其中的任何賦形劑成分過敏或對其它磺胺衍生物過敏者（氫氯噻嗪是一種磺胺衍生物）。總體而言，有過敏病史或支氣管哮喘病史的患者更可能發生過敏反應。

本品禁用於無尿患者。

下列禁忌症和氫氯噻嗪有關：

-嚴重的腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）
-頑固性低鉀血症、高鈣血症

-嚴重肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁鬱積。

厄貝沙坦氫氯噻嗪與阿利吉侖聯合禁用於糖尿病患者或中度至重度腎功能損害（腎小球濾過率GRF<60mL/min/1.73m²）患者。

厄貝沙坦氫氯噻嗪與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）聯合禁用於糖尿病腎病患者。

【注意事項】

一般注意事項：

對於那些血管張力和腎功能主要依賴腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者（如嚴重充血性心力衰竭患者或者腎臟疾病患者包括腎動脈狹窄），使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療時，可能出現急性低血壓、氮質血症、少尿、或少見的急性腎功能衰竭和/或死亡。就如使用任何抗高血壓藥物，對缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者過度降血壓可能導致心肌梗死或卒中。

有或無過敏史或支氣管哮喘病史的患者均可能發生對氫氯噻嗪的過敏反應，總體而言，有過敏病史或支氣管哮喘病史的患者更易發生過敏反應（見【禁忌】）。

胎兒/新生兒發病和死亡：

儘管尚無本品在孕婦中使用的經驗，但據報道，在妊娠中晚期，子宮內暴露於ACE抑制劑可能導致發育期胎兒損傷和死亡。因此，與任何直接作用於腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物相似，不得在妊娠期使用本品。如果在治療期間發現妊娠，必須儘快停止本品治療。

氫氯噻嗪可通過胎盤屏障，並出現在臍帶血中。孕期使用氫氯噻嗪增高胎兒或新生兒黃疸、血小板減少的風險，並且可能與其它發生在成人中的不良反應相關。

低血壓-血容量不足：本複方在沒有其它誘發低血壓危險因素的高血壓患者使用，很少和症狀性低血壓相關。對由於使用強效利尿劑而使血容量和鈉不足、飲食中嚴格限制鹽，以及腹瀉、嘔吐的患者可能會發生症狀性低血壓。在用本複方治療之前應糾正這些情況。噻嗪類可能增強其它降壓藥的作用。

腎動脈狹窄-腎血管性高血壓：存在雙側腎動脈狹窄或單個功能腎的動脈發生狹窄的患者，使用影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物時，有過血清肌酐和或尿素氮水平增高的報告。儘管尚未有本品用於單側或者雙側腎動脈狹窄患者的經驗，但應當考慮血管緊張素II受體拮抗劑的類似效應。

腎功能損害和腎臟移植：

嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30ml/min）（見【禁忌】）的患者不應使用本品。

輕中度腎功能損害的患者（肌酐清除率³30 ml/min但<60ml/min），不需要調整藥物劑量。但應該謹慎使用本複方。在腎功能損害的患者中可能發生與噻嗪類利尿劑有關的氮質血症。當腎功能損害的患者使用本品時，要對血清鉀、肌酐和尿酸定期監測。

使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑的治療之後，敏感患者的腎功能會出現改變。在腎功能主要依賴於腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中（例如有嚴重充血性心力衰竭或腎功能障礙的患者），使用血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑會導致少尿和（或）進行性氮質血症，罕見情況下會出現急性腎衰竭和（或）死亡。

沒有關於近期行腎移植患者使用本品的經驗。

肝功能損害：在肝功能損害的患者由於較小的體液和電解質平衡改變可能促發肝昏迷，因此這類患者使用噻嗪類利尿劑時應慎重。沒有肝功能損害的患者使用本複方的經驗。

主動脈和二尖瓣狹窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管擴張劑，主動脈和二尖瓣狹窄及肥厚梗阻性心肌病患者使用本品時應慎重。

原發性醛固酮增多症：原發性醛固酮增多症的患者通常對抑制腎素-血管緊張素系統的抗高血壓藥物沒有反應，因此不推薦這些患者使用本品。

代謝和內分泌效應：噻嗪類利尿劑治療可能降低葡萄糖耐量。糖尿病患者可能需要調整胰島素和口服降糖藥的劑量。在噻嗪類利尿劑治療時，隱性糖尿病可能出現症狀。膽固醇和甘油三酯水平的升高與噻嗪類利尿劑治療有關。然而在複方中所含的劑量12.5mg，該作用很小或不存在。在某些接受噻嗪類利尿劑治療的患者中可能發生高尿酸血症，甚至促發痛風。

電解質紊亂：如任何接受利尿劑治療的患者那樣，應定期進行血清電解質的測定。噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪能引起體液或電解質的紊亂（低鉀血症，低鈉血症，和低氯性鹼中毒）。體液或電解質的紊亂的體徵為口乾、渴感、虛弱、昏睡、嗜睡、煩躁、肌肉痙攣和疼痛、肌肉疲乏、低血壓、少尿、心動過速和胃腸功能紊亂如噁心或嘔吐。

使用噻嗪類利尿劑可能誘發低鉀血症，但和厄貝沙坦合用可減少利尿劑誘導的低鉀血症。低鉀血症最易發生於以下患者：肝硬化患者，利尿作用明顯的患者，口服攝入電解質不適當的患者，同時使用皮質激素或ACTH的患者。相反地，本品中厄貝沙坦可能誘發高鉀血症，特別是在腎功能損害的患者和/或心力衰竭和糖尿病患者。建議對這些患者進行適當的血清鉀濃度監測。保鉀利尿劑、鉀補充劑或含鉀鹽替代物和本品合用時應謹慎使用（見【藥物相互作用】）。

沒有證據顯示厄貝沙坦將減少或阻止利尿劑誘導的低鈉血症。血氯降低通常是輕度的，且不需要治療。

噻嗪類利尿劑可能減少腎臟對鈣的排泄，在那些沒有已知鈣代謝異常的患者中引起間歇性輕度升高。顯著的高鈣血症提示可能有潛在的甲狀旁腺功能亢進。在進行甲狀旁腺功能測定時，應停用噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑已被證實具有增加鎂排泄的作用而可能導致低鎂血症。

急性近視和繼發性急性閉角型青光眼：氨苯磺胺或氨苯磺胺衍生物（可能造成特異質反應的藥物）可導致暫時性近視和急性閉角型青光眼。目前已經有多個與氫氯噻嗪相關的急性閉角型青光眼的病例報告。症狀包括視力下降或眼痛的急性發作並通常在服藥數小時到數周內發生。

急性閉角型青光眼不加處理可能會導致永久性視力喪失。首要處理為儘快停止服用藥物。如果眼內壓仍不受控制可能需要考慮迅速進行藥物或手術治療。出現急性閉角型青光眼的風險因素可能包括氨苯磺胺或青黴素過敏史。

有報道使用噻嗪類利尿劑加重或激活系統性紅斑狼瘡。

在交感神經切除術後患者中，噻嗪類利尿劑的降壓效應可能增加。

對駕駛和機器操作的影響：本品對駕駛和機器操作的影響沒有相應研究。但基於它的藥效學特性，本品影響以上的能力的可能性不大。當駕駛或者操作機器時，應該考慮到在抗高血壓治療中可能發生的頭暈和疲乏。

抗興奮劑檢測：本品中所含的氫氯噻嗪可能使抗興奮劑檢測結果呈現陽性。運動員慎用。

雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）：不建議聯合使用厄貝沙坦氫氯噻嗪與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或阿利吉侖雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，因可導致低血壓、高鉀血症和腎功能改變的風險升高。厄貝沙坦氫氯噻嗪與阿利吉侖聯合禁用於糖尿病患者或腎功能不全（GFR <60ml/min/1.73m²）的患者。

厄貝沙坦氫氯噻嗪與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）聯合禁用於糖尿病腎病患者。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠：見【禁忌】和【注意事項】部分。

直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物，可能會造成發育期胚胎損傷甚至死亡。一旦發現妊娠應當儘快停止使用本品。作為保險措施，在妊娠的前三月最好不使用本品。在計劃妊娠時應轉換為合適的替代治療。在妊娠的第4月至第9月，直接作用於腎素-血管緊張素系統的物質能引起胎兒和新生兒的腎功能衰竭，胎兒頭顱發育不良和胎兒死亡，因此，本品禁用於妊娠的第4月至第9月的孕婦。如果被查出懷孕，應儘快停用本品，如果由於疏忽治療了較長時間，應超聲檢查頭顱和腎功能。

噻嗪類利尿劑能通過胎盤屏障和出現於臍帶血液中，引起胎盤灌注降低，胎兒電解質紊亂和其它可能發生於成年人的作用。母親使用噻嗪類藥物治療有引起新生兒血小板減少、胎兒或新生兒黃疸的報道。由於本複方含氫氯噻嗪，在妊娠開始三個月時不推薦使用。在計劃懷孕時應轉為合適的替代治療。

哺乳：由於對嬰兒的潛在的不良反應，本品禁用於哺乳期（見【禁忌】）。厄貝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚。厄貝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。高劑量噻嗪類藥明顯利尿作用可能抑制泌乳，哺乳期不建議使用本品。

【兒童用藥】

    本品在年齡小於18歲的患者中使用的安全性和有效性尚未研究。

【老年用藥】

    老年患者不需要調節用量。

【藥物相互作用】

其它抗高血壓藥物：當本品和其它降血壓藥物合用時，其降血壓效應可能增強。厄貝沙坦和氫氯噻嗪（厄貝沙坦和氫氯噻嗪的劑量直到300mg/25mg）可和其它降血壓藥物如鈣通道阻斷劑和b受體阻斷劑安全地合用。厄貝沙坦合用或不合用噻嗪類利尿劑治療，如果事先已用大劑量利尿劑，可能導致血容量降低，這時服用有致低血壓的危險，除非容量不足首先得到糾正（見【注意事項】）。

鋰劑：有報道，同時使用鋰和噻嗪類利尿劑，可引起血清鋰濃度可逆性升高和鋰中毒。噻嗪類利尿劑可減少腎臟對鋰的清除，因此和本品合用時有增加鋰劑中毒的風險。鋰劑和本品合用時應謹慎，推薦對血清鋰濃度進行仔細監測。

影響血鉀的藥品：氫氯噻嗪的排鉀效應可被厄貝沙坦的保鉀效應所減弱。然而氫氯噻嗪對血清鉀的效應可被其它有關鉀丟失和引起低鉀血症的藥物所增強（例如其它排鉀利尿劑，輕瀉藥，兩性黴素，carbenoxolone，青黴素G鈉鹽，水楊酸衍生物）。相反，基於其它能影響腎素-血管緊張素系統的藥物臨床使用經驗，合用保鉀利尿劑、補充鉀、含鉀的鹽替代物或者其它能增加血清鉀水平的藥物可能導致血清鉀的增高。有時可能出現嚴重血鉀增高，需要密切監測血鉀水平。同時使用氫氯噻嗪治療可減輕此反應的發生率。

受血清鉀紊亂影響藥品：當本複方和其它受血清鉀紊亂影響藥品（例如洋地黃苷類，抗心律失常藥物）合用時，推薦對血清鉀進行定期監測。

有關厄貝沙坦相互作用的其它信息：在健康男性受試者中，地高辛與厄貝沙坦150mg合用時，藥代動力學沒有改變。當和氫氯噻嗪合用時，厄貝沙坦藥代動力學沒有受影響。厄貝沙坦主要由CYP2C9代謝，較少部分通過葡萄糖醛酸酶代謝。抑制葡萄糖醛酸轉移酶途徑不會導致臨床意義的相互作用。在體外試驗中，可觀察到厄貝沙坦和華法林、甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）和尼非地平（CYP2C9抑制劑）之間的相互作用。然而在健康男性受試者中，當厄貝沙坦和華法林合用時沒有觀察到有意義的藥代動力學和藥效動力學的相互影響。當和尼非地平合用時，厄貝沙坦的藥代動力學不受影響。CYP2C9誘導劑如利福平對厄貝沙坦藥代動力學的影響沒有相關研究。基於體外試驗資料，和那些代謝依靠細胞色素P450同工酶CYP1A1，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4的藥物不會發生相互作用。

有關氫氯噻嗪相互作用的其它信息：當下列藥物和噻嗪類利尿劑合用時可能發生相互作用：

酒精，巴比妥類或尼古丁：可能加重直立性低血壓的發生。

抗糖尿病藥物（口服藥和胰島素）：合用時可能需要調整抗糖尿病藥物的劑量（見【注意事項】）。

消膽胺和Colestipol樹脂：當和陰離子樹脂合用時，影響氫氯噻嗪的吸收。因此，應至少在給予陰離子樹脂前4小時或給予陰離子樹脂4~6小時後給予本品；

皮質激素，ACTH：電解質丟失可能增加，尤其是低鉀血症。

洋地黃糖苷：噻嗪類誘發的低鉀血症和低鎂血症有利於洋地黃誘發的心律失常的發生（見【注意事項】）。

非甾體抗炎藥物包括環氧化酶2抑制劑（COX-2抑制劑）：血管緊張素II拮抗劑、氫氯噻嗪與NSAIDs合用時，可能削弱它們的抗高血壓作用。老年、血容量減少（包括使用利尿劑治療的患者）或原有腎功能損害患者合用血管緊張素II（包括厄貝沙坦）與NSAIDs藥物包括環氧化酶2抑制劑（COX-2抑制劑）治療可能導致腎功能惡化風險增加，包括可能的急性腎功能衰竭，通常是可逆的。聯合用藥應當謹慎，並應當定期監測腎功能。

血管活性胺類（如去甲腎上腺素）：血管活性胺類效應可能降低，但不足以停止使用。

非去極性骨骼肌鬆弛藥（如筒箭毒鹼）：非去極性骨骼肌鬆弛藥的作用可能被氫氯噻嗪增強。

抗痛風藥物：由於氫氯噻嗪能增加血清尿酸的水平，合用時可能需要調整其藥物劑量，可能需要增加丙磺舒和苯磺唑酮的用量。合用噻嗪類利尿劑可能增加別嘌呤醇發生過敏反應風險。

鈣鹽：噻嗪類利尿劑能降低鈣的分泌而可能增加血清鈣水平。如果必須使用鈣補充劑或保鈣藥（如維生素D治療），應監測血清鈣水平並調整相應的鈣劑量。

卡馬西平：伴隨使用卡馬西平和氫氯噻嗪與症狀性低鈉血症風險有關。伴隨用藥期間應監測電解質。如果可能應使用另一類利尿藥。

其它藥物相互作用：噻嗪類利尿劑可能增加b受體阻斷劑和二唑嗪的致高血糖效應。抗膽鹼藥物（如阿托品，Beperiden）可能通過降低胃腸動力和胃排空率而增加噻嗪類利尿劑的生物利用度。噻嗪類利尿劑可增加金剛胺引起不良反應的風險。噻嗪類利尿劑可減少腎臟對細胞毒藥物的排泄（如環磷酰胺，氨甲喋呤），並增強它們的骨髓抑制作用。

配伍禁忌：目前尚無資料。

厄貝沙坦氫氯噻嗪和阿利吉侖聯合禁用於糖尿病患者或中度至重度腎功能損害（GRF<60mL/min/1.73m²）的患者。

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）：不推薦ACEI與厄貝沙坦氫氯噻嗪聯合使用。厄貝沙坦氫氯噻嗪與ACEIs聯合禁用於糖尿病腎病患者，其他患者亦不推薦。

【藥物過量】

尚無本品過量的治療相關的特殊資料。應對患者嚴密監測，治療應該是總體和支持性的。處理取決於藥品攝入時間和症狀的嚴重程度。建議的措施包括催吐和/或洗胃。活性碳對藥物過量治療有用。對血清電解質和肌酐水平應定時監測。如果發生低血壓，患者應取臥位，快速補充鹽和血液容量。

厄貝沙坦過量最可能的表現為低血壓和心動過速；也會發生心動過緩。

    氫氯噻嗪過量時，由於過度利尿出現電解質損耗（低鉀血症，低氯血症，低鈉血症）和脫水。過量時最常見的症狀和體徵是噁心和昏睡。低血鉀會導致肌肉痙攣和/或加重和合用的洋地黃甙或某些抗心律失常藥物有關的心律失常。

    血液透析不能清除厄貝沙坦。血液透析清除氫氯噻嗪的程度也沒有相關的研究。

【藥理毒理】

藥理作用

厄貝沙坦為血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）的選擇性競爭拮抗劑，通過與AT1受體結合，阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管和刺激醛固酮分泌作用。厄貝沙坦與AT1受體的親和力比與AT2受體的親和力高8500倍，不具有激動活性。厄貝沙坦對AT1受體的阻斷，抑制了血管緊張素Ⅱ對腎素分泌的負反饋調節機制，但是，由此產生的血漿腎素活性增高和循環中血管緊張素Ⅱ濃度上升並不影響厄貝沙坦的降壓作用。

氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑，可影響腎小管對電解質的重吸收，導致鈉和氯的排出近乎等程度地增加。氫氯噻嗪的利尿作用可間接減少血漿容量，相應地增加血漿腎素活性，增加醛固酮分泌，增加尿鉀流失，降低血清鉀。腎素-血管緊張素-醛固酮系統由血管緊張素Ⅱ調節，因此氫氯噻嗪合併使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可逆轉與利尿劑相關的鉀流失。噻嗪類藥物抗高血壓的作用機制尚不完全清楚。

毒理研究

遺傳毒性：

厄貝沙坦-氫氯噻嗪的Ames試驗、中國倉鼠哺乳動物細胞正向基因突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果陰性。

生殖毒性：

厄貝沙坦-氫氯噻嗪：未評價厄貝沙坦與氫氯噻嗪聯合給藥對生育力的影響。大鼠同時給予厄貝沙坦及氫氯噻嗪的發育毒性試驗（劑量50/50mg/kg/天和150/150mg/kg/天）顯示，較單獨用藥，聯合用藥高劑量組的母體毒性增加，但胚胎髮育毒性未見增加。

厄貝沙坦：大鼠經口給予厄貝沙坦劑量達650mg/kg/天，未見對雌雄動物生育力或交配的不良影響，最高劑量時厄貝沙坦系統暴露量（AUC0-24h，包括結合與未結合藥物）約為人體最大推薦劑量（MRHD）300 mg/天暴露量的5倍。妊娠大鼠於妊娠第0天至第20天經口給予厄貝沙坦50、180、650mg/kg/天，≥50mg/kg/天劑量（按體表面積折算，約相當於MRHD）可見胎仔腎盂擴張、輸尿管積水和/或腎乳頭缺失發生率增加，≥180mg/kg/天劑量（按體表面積折算，約為MRHD 的4倍）可見胎仔皮下水腫。由於以上異常未在大鼠於妊娠第6至15天經口給予厄貝沙坦（50、150、450mg/kg/天）試驗中觀察到，認為以上異常反映了藥物的晚期妊娠作用。妊娠兔經口給予厄貝沙坦30mg/kg/天，可見母體死亡及流產，該劑量（按體表面積折算，約為MRHD的1.5倍）存活雌性動物可見早期吸收輕微升高及活胎數相應降低。厄貝沙坦可穿過大鼠及兔的胎盤屏障。哺乳期大鼠乳汁中可檢測到低濃度的厄貝沙坦及其代謝產物。

氫氯噻嗪：小鼠、大鼠在交配前及妊娠期間經口給予氫氯噻嗪，劑量分別達100mg/kg、4mg/kg，未見對雌雄動物生育力的不良影響。妊娠小鼠及大鼠在主要器官形成期給予氫氯噻嗪，劑量分別高達3000mg/kg/天、1000mg/kg/天（相當於MRHD的600倍、400倍），未見對胚胎的有害證據。

致癌性：

尚未進行厄貝沙坦與氫氯噻嗪聯合給藥的致癌性研究。

厄貝沙坦：小鼠或大鼠連續兩年給予厄貝沙坦，小鼠劑量達1000mg/kg/天，雄性、雌性大鼠劑量分別達500mg/kg/天、1000mg/kg/天，未見致癌性。雄性、雌性大鼠500mg/kg/天劑量時的厄貝沙坦平均系統暴露量（AUC0-24h，包括結合與未結合藥物），分別約為MRHD平均系統暴露量的3倍、11倍。雌性大鼠1000 mg/kg/天劑量時的平均系統暴露量，約為MRHD暴露量的21倍。雄性、雌性小鼠1000 mg/kg/天劑量時的厄貝沙坦暴露量，分別約為MRHD暴露量的3倍、5倍。

氫氯噻嗪：小鼠和大鼠分別經口給予氫氯噻嗪劑量達600mg/kg/天、100mg/kg/天，連續給藥2年，雌雄大鼠、雌性小鼠未見致癌性，雄性小鼠可見可疑的致肝癌作用。

【藥代動力學】

合併使用厄貝沙坦和氫氯噻嗪對其中任何一種藥品的藥代動力學特性沒有影響。

厄貝沙坦和氫氯噻嗪是口服有效的藥物，它們發揮活性不需要生物轉化。口服本品後，其絕對生物利用度在厄貝沙坦和氫氯噻嗪分別為60%～80%和50%～80%。進食不影響本品的生物利用度。口服厄貝沙坦和氫氯噻嗪後血漿峰濃度分別為1.5～2小時和1～2.5小時。

厄貝沙坦血漿蛋白的結合率大約為96%，幾乎不和血細胞結合，其分佈容積為53～93升。氫氯噻嗪血漿蛋白結合率為68%，表觀分佈容積為0.83～1.14 L/kg。

厄貝沙坦的藥代動力學在10mg～600mg範圍內呈線性和劑量相關性。當口服劑量大於600mg時，其吸收與劑量不成比例；其機理尚不明確。機體總清除率和腎清除率分別為157ml/min～176ml/min和3.0ml/min～3.5ml/min，厄貝沙坦的終末消除半衰期為11～15小時。按每日一次的服藥方法，三天內達到穩態血漿濃度。重複每日一次給藥後血漿內積蓄有限（<20%）。在一項研究中觀察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度稍高。然而，其半衰期和積蓄沒有差異。女性患者不需藥物劑量調整。厄貝沙坦的峰濃度（C_max）和曲線下面積（AUC）值在老年人（³65歲）比年輕人（18～40歲）稍高。然而終末半衰期沒有明顯改變。老年患者也不需要調整劑量。

氫氯噻嗪的平均血漿半衰期為5～15小時。

口服或靜脈給予¹⁴C標記的厄貝沙坦後，血液循環內80%-85%的放射性來自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟經與葡萄糖醛酸結合和氧化而被代謝。口服主要的代謝物為葡萄糖醛酸結合型厄貝沙坦（大約為6%）。體外實驗顯示厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP2C9氧化代謝，CYP3A4幾乎沒有作用。厄貝沙坦及其代謝產物由膽道和腎臟排泄。口服或靜脈給予¹⁴C厄貝沙坦後，大約20%的放射性可在尿液中回收，其餘排泄在糞便中。不足2%的劑量以原型在尿液中排泄。氫氯噻嗪不被代謝，但很快經腎臟排泄。至少口服劑量的61%在24小時內以原型排泄。氫氯噻嗪可通過胎盤，但不能通過血腦屏障，可被分泌入乳汁。

腎功能損害：腎功能損害的患者或那些進行血液透析的患者，厄貝沙坦的藥代動力學參數沒有明顯改變。厄貝沙坦不能經血液透析清除。肌酐清除率<20ml/min的患者，氫氯噻嗪的消除半衰期據報道可增加到21小時。

肝功能損害：對輕度至中度肝硬化的患者，厄貝沙坦的藥代動力學參數沒有明顯改變。對嚴重肝功能損害的患者沒有進行研究。

【貯藏】不要貯存在30℃以上的地方，以原包裝貯存。

【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔。7片/板×1板/盒，10片/板*1板/盒，7片/板×2板/盒，7片/板×4板/盒，12片/板×1板/盒，14片/板×1板/盒，10片/板×2板/盒，12片/板*2板/盒，14片/板×2板/盒。

【有效期】24個月。

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【批准文號】國藥准字H20203678。

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